食管癌是各人第七大常见癌症，主要分为腺癌和鳞状细胞癌（SCC），主要的组织学类型因地区而异。在好意思国等西方国度，腺癌更为遍及，而在东亚国度，SCC 更常见，在日本占病例的 86%。尽管在西方东谈主群中腺癌呈飞腾趋势，但在各人 SCC 仍占食管癌病例的大部分。细胞毒性化疗是主要的治疗技能，而 EGFR、FGFR、PI3K 或 CDK4/6 等靶向治疗知道出初步疗效信号，但尚未赢得监管部门的批准。最近，免疫检查点抑制剂（ICI）知道出治疗效率，其单药疗法或聚合疗法已获批用于晚期食管 SCC（ESCC）。PD-L1 抒发是 ESCC 一线 ICIs 治疗的唯独临床适用生物象征物，但对 ICIs 的反应存在各异，新的预测性生物象征物正在探索中。此外，新式抗体-药物偶联物（ADC）有望用于晚期 ESCC。本文概述了晚期 ESCC 潜在靶向和免疫治疗的近况和改日出息。
商讨布景
食管癌是各人第七大常见癌症，亦然癌症关系死亡的第六大原因。在好意思国，40% 的食管癌病例会诊时处于晚期，搬动至区域淋趋奉和/或远方器官。尽管全身化疗是搬动性或弗成切除食管癌的圭表治疗，但最近的临床西宾敷陈，中位总生活期（OS）约为 12-13 个月，提醒预后不良。
食管癌世俗分为两大组织学亚型：腺癌和鳞状细胞癌（SCC）。腺癌在西方国度更为遍及，世俗累及食管下段和胃食管接壤部（GEJ），与肥壮和胃食管反流病关系。关于腺癌，临床考据的生物象征物和相应的疗法包括 HER2 抒发，提醒可进行曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗治疗，以及才调性死亡配体 1（PD-L1）抒发，带领抗才调性死亡 1（PD-1）抗体（如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）的使用。最近的商讨知道，zolbetuximab（佐妥昔单抗）聚合化疗用于 CLDN18.2 阳性胃和 GEJ 癌患者可延迟 OS。Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）在 2 期西宾中也知道出对 FGFR2b 过抒发或 FGFR2 扩增的胃和 GEJ 癌的圣洁扫尾。比较之下，ESCC 在东亚、南非和东非遍及存在，在这些地区，抽烟和饮酒是已知的危急身分。PD-L1 抒发是 ESCC 一线 ICIs 治疗的唯独临床适用生物象征物，需要进一步成就以改善晚期 ESCC 患者的预后。此外，在各式癌症类型（包括 ESCC）的癌症基因组测序中，报谈了基于轮回肿瘤 DNA（ctDNA）的下一代测序（NGS）分析的效率，盘活时刻较短，况且与基于组织的分析比较大约反应肿瘤异质性。本文概述了晚期 ESCC 潜在靶向和免疫治疗确刻下进展和改日出息。
伸开剩余91%ESCC的分子特征
通过全外显子组测序或全基因组测序进行癌症基因组分析关于了解致癌机制和癌症进展至关垂危。癌症基因组图谱将 ESCC 分为三种分子亚型：ESSC1-3。ESCC1 在亚洲患者中常见，其特征是 NRF2 通路改变，该通路调动对氧化应激的合适。NFE2L2 突变与不良预后和化疗耐药性关系。此外，存在高频的 SOX2 和/或 TP63 扩增。有商讨正在探索 NRF2 抑制剂和靶向 SOX2/TP63 依赖性行动 ESCC1 的潜在治疗技能。ESCC2 常见于东欧和南好意思患者，具有较高的 NOTCH1 或 ZNF750 突变率、更频繁的 KDM6A 和 KDM2S 失活、CDK6 扩增以及 PTEN 或 PIK3CA 失活。NOTCH1 和 PI3K 通路中可靶向变异的存在提醒 ESCC2 潜在的治疗敏锐性。ESCC3 仅发生在北好意思患者中，其特征是 PI3K 通路激活和 KMT2D/MLL2 体细胞改变以及 SMARCA4。与 ESCC2 访佛，ESCC3 中 PI3K 通路激活可能提供 PI3K 抑制剂靶向治疗契机。全面分子检测限制的扩大正在揭示精确医疗的潜在靶点，格外是关于 ESCC。这方面常识的激增有可能导致针对个体患者的翻新疗法（图 1、表 1）。
图1
表1
EGFR靶向治疗
表皮助长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶卵白家眷的一员，可促进下流 MAPK 通路信号转导，从而促进细胞增殖。EGFR 在 30%-90% 的 ESCC 病例中过抒发，况且与不良预后关系。EGFR 抑制剂，包括单克隆抗体（mAb）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于晚期 ESCC 患者的疗效已在多项临床西宾中进行评估，但迄今为止尚未知道 EGFR 抑制剂带来权贵的生活获益。
一项吉非替尼治疗化疗后进展的食管癌的 3 期（COG）西宾在经治晚期食管癌患者中比较了 EGFR-TKI 吉非替尼与安危剂，未知道主要绝顶 OS 有权贵改善。该西宾中 24% 的患者患有 ESCC，ESCC的无进展生活期（PFS）获益较小，风险比（HR）为 0.72（95% CI，0.48-1.08）。值得凝视的是，EGFR FISH 阳性肿瘤的 OS 改善（20.2%），HR 为 0.59（95% CI，0.35-1.00）。此外，吉非替尼的生活获益在 EGFR 扩增患者中富集（7.2%），HR 为 0.21（95%CI，0.07-0.64）。另外，第二代 EGFR TKI 阿法替尼单臂 II 期西宾知道，40 例 ESCC 患者的客不雅缓解率（ORR）为 14.3%；垂危的是，11 例 EGFR 扩增肿瘤患者的 ORR 加多到 27%。访佛地，EGFR-TKI 拉帕替尼 1b 期西宾知道，在 50 例既往接受过治疗的 EGFR 过抒发或扩增的晚期 ESCC 患者中，ORR 为 20.0%，中位 PFS 为 3.4 个月。
在一项当场 2 期西宾中，抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗与顺铂加氟尿嘧啶（CF）聚合治疗晚期 ESCC 未带来权贵获益。相似，3 期 POWER 西宾比较了帕尼单抗聚合 CF vs 单独 CF 行动晚期 ESCC 患者的一线治疗，但由于潜在的安全问题而隔断入组。在 145 例患者中，在 CF 中加入帕尼单抗未不雅察到 OS 改善。此外，西妥昔单抗聚合放化疗治疗局部晚期 ESCC 的 3 期西宾未能说明生活获益。这些商讨莫得通过 EGFR 抒发或扩增富集患者。这些扫尾提醒，患者富集和毒性责罚关于成就抗 EGFR mAb 疗法聚合化疗用于晚期 ESCC 至关垂危。一项决策中的 3 期西宾将探索莱洛替尼三线治疗 EGFR 过抒发晚期 ESCC 患者是否优于圭表化疗（NCT04415853）。
较新的治疗性抗体最近在临床西宾中进行了评估。Sym004 是一种靶向 EGFR 非叠加表位的两种嵌合 IgG1 抗体的 1：1 羼杂物，在 30 例晚期 ESCC 患者中疗效中等，ORR 为 16.7%，尽管尚未对 ESCC 进行进一步成就。埃万妥单抗是一种与 EGFR 和 cMET 细胞外结构域合并的新式双特异性抗体，于 2021 年赢得 FDA 批准用于捎带 EGFR 外显子 20 插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，最近 III 期 MARIPOSA-2 西宾知道，其与化疗聚合用于奥希替尼治疗后进展的 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的 NSCLC 可改善 PFS。埃万妥单抗单药治疗 EGFR 和/或 MET 过抒发 ESCC 患者的 2 期西宾知道，ORR 为 10.7%，中位 PFS 为 4.1 个月，提醒对 EGFR 和/或 MET 过抒发的 ESCC 具有潜在的抗肿瘤活性。
FGFR靶向治疗
FGFR 家眷由 FGFR1、2、3 和 4 组成，在调动细胞周期和血管生成中起要津作用。在 ESCC 中，FGFR1 扩增是最常见的改变，发生频率为 9% 到 21%。一项皆集分析包括了 2326 例接受手术的 ESCC 患者，发现 FGFR1 扩增与较差的 OS 和 DFS 权贵关系。Futibatinib（福巴替尼）是一种口服、高选拔性、弗成逆的 FGFR1-4 抑制剂。一项 futibatinib 治疗 197 例晚期实体瘤患者（包括 3 例捎带 FGF/FGFR 变异的食管癌患者）的大型 1 期剂量扩张商讨知道，ORR 为 13.7%。关联词，大大量缓解者捎带 FGFR2 或 FGFR3 改变，包括会通/重排、突变或扩增；在 2 例 FGFR1 扩增患者中未不雅察到缓解。最近，一项 II 期西宾评估了 futibatinib 在轮回肿瘤 DNA 检出 FGFR 变异的实体瘤患者中的疗效和安全性的。在 26 例患者中，5 例患者证实客不雅缓解，证实的 ORR 为 19.2%；关联词，2 例食管癌患者未赢得客不雅缓解。与之前的 1 期商讨一样，5 例缓解者捎带 FGFR2 扩增（n = 2）、FGFR3 突变（n = 2）和 FGFR2 会通。恭候 FGFR 变异 ESCC 的进一步治疗，尤其是在 ESCC 中常见的 FGFR1 扩增。
PI3K/AKT/mTOR靶向治疗
PI3K/AKT/mTOR 通路在包括 ESCC 在内的各式恶性肿瘤的肿瘤细胞助长、增殖和存活中表现作用。PIK3CA 突变（主要位于外显子 9 或 20）和扩增区别在 7%–21% 和 27%–60% 的 ESCC 病例中检测到。一项 2 期商讨知道，在 42 例既往接受过治疗的晚期 ESCC 患者中，口服泛 I 类 PI3K 抑制剂 buparlisib（BKM120）的疾病斥逐率为 51.2%，中位 PFS 为 2.3 个月。尽管 8 例患者中有 2 例 PIK3CA 或 PTEN 突变患者达成了部分缓解，但由于样本量有限，PI3K 通路激活与 PI3K 抑制剂疗效之间的关系性仍然未知。ESCC 对 PI3K 抑制剂的耐药机制在细胞系和异种移植模子中被合计是 PI3K/AKT 非依赖性 mTOR 激活。EGFR、AXL 或 PKC 抑制剂被合计不错克服对 PI3K 抑制剂的耐药性，需要进一步商讨。
CDK4/6靶向治疗
细胞周期通路主要由 CCND1 和 CDK4/6 扩增以及 CDKN2A 和 RB1 缺失激活，表面上是 ESCC 的治疗靶点。CCND1、CDK6 和 CCNE1 扩增区别见于 57%、16% 和 4% 的 ESCC 病例。口服 CDK4/6 抑制剂哌柏西利 NCI-MATCH 西宾知道，在 32 例可评估的 CCND1、2 或 3 扩增的难治性晚期实体瘤患者中，12 例（37.5%）疾病谨慎，未不雅察到部分缓解。在另一项 2 期西宾中，接受哌柏西利治疗的食管癌或胃癌患者也未赢得客不雅缓解，在 5 例晚期 ESCC 患者中，1 例疾病谨慎约 5 个月。基于这两项哌柏西利 2 期商讨，CDK4/6 抑制剂单药治疗对晚期 ESCC 的临床益处很小。因此，治疗成就已向聚合疗法发展。最近，有临床西宾正在探索 CDK4/6 抑制剂聚合 EGFR-TKI 阿法替尼或抗 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗用于晚期 ESCC（NCT05865132，NCT04866381）。
MAT2A/PRMT5靶向治疗
MTAP 编码 S-甲基-5′-硫代腺苷（MTA）磷酸化酶，一种参与多胺代谢和蛋氨酸合成的抑癌因子。在各式癌症中，MTAP 世俗与周边的抑癌基因 CDKN2A 和 CDKN2B 共同缺失。MTAP 缺失会产生特定的代谢脆弱性，可用于治疗靶点。这是由于抑制 MTAP 错误细胞中的蛋氨酸腺苷搬动酶 2 α（MAT2A）或卵白精氨酸甲基搬动酶 5（PRMT5）引起的。MTAP 减少导致 MTA 蚁合，抑制 PRMT5。因此，清寒 MTAP 的细胞推崇出较低的 PRMT5 活性和较高的 PRMT5 敏锐性。MAT2A 在产生 PRMT5 的底物 S-腺苷甲硫氨酸中的作用至关垂危；其缺失拦阻 MTAP 缺失细胞的助长和 PRMT5 活性。此外，MTAP 缺失使关系卵白敏锐，杰出了 PRMT5 行动癌症治疗靶点的后劲。一项 1/2 期临床西宾（NCT05094336）当今正在进行中，探索 PRMT5 抑制剂 AMG 193 在 MTAP 缺失晚期实体瘤患者中的安全性和潜在疗效。在治疗后至少进行了一次扫描的 31 例患者中，5 例证实 PR，包括 1 例食管癌患者。
NRF2靶向治疗
核因子（红细胞养殖的 2）样 2（NRF2 或 NFE2L2）突变见于 10%-22% 的 ESCC 病例（尤其是 ESCC1 亚型），在调动氧化和亲电应激中表现垂危作用。NRF2 激活应付氧化应激，产生对化疗或放疗的耐药性和肿瘤助长。此外，NRF2 的功能受 Kelch 样 ECH 关系卵白 1（KEAP1）泛素化和随后的降解调动。NRF2 错义突变世俗会聚在 KEAP1 合并域，尤其是氨基酸 21-36 和 74-86，这些突变会不容降解，跟着 NRF2 靶基因的抓续抒发，升高 NRF2 水平。ESCC 谈判可招揽靶向 KEAP1-NRF2 的治疗战略。探索了 NRF2 强效抑制剂，包括鸦胆子苦醇、常山酮和 ML385 在各式肿瘤中的疗效和安全性，但未知道权贵疗效。first-in-class KEAP1 激活剂 VVD-130037 的评估刚刚开动，将探索在晚期实体瘤患者中的安全性、药代能源学、药效学和初步疗效（NCT05954312）。
YAP1靶向治疗
Hippo 通路在器官发育和组织稳态中起着至关垂危的作用，其失调与癌症的发生发展关系。格外是，Hippo 通路的下流效应子 YAP（Yes 关系卵白）在很多癌症中很是激活，导致肿瘤造成和治疗耐药性。靶向 YAP1 信号通路的 1 期临床西宾正在进行中。IK-930（NCT05228015）是一种选拔性 TEAD 抑制剂。TEAD 与 YAP1 造成转录复合物，调动参与癌症进展、搬动和治疗耐药的要津基因的抒发。IK-930 有望表现抗肿瘤作用，其抑制 TEAD 依赖性转录，从而抑制这些基因的抒发。临床前商讨知道，其行动单一疗法以及与靶向疗法（如 MEK 和 EGFR 抑制剂）聚合使工具有抗肿瘤活性。
ION537（NCT04659096）是一种专揽下一代反义寡核苷酸（ASO）时间的 YAP1 抑制剂。ASO 与 YAP1 mRNA 特异性合并，抑制其翻译或促进 mRNA 降解，导致 YAP1 卵白抒发权贵裁减并抑制 YAP1 依赖性肿瘤助长和存活信号。固然这些西宾正在进行中，但 YAP1 在 ESCC 中频繁过抒发提醒，靶向该通路可能为 ESCC 患者提供一种有出息的治疗步调。
抗血管生成靶向治疗
血管生成是癌症微环境的象征。肿瘤脉管系统的特征是未进修的结构，周细胞粉饰子虚足，内皮细胞粘附受损。这种线路的性质抑制抗癌药物向肿瘤部位的寄递，而受损的内皮细胞粘附促进癌细胞侵入血管。抗血管生成药物被合计不错编削癌症微环境中的这些很是，聚合使用时可能会增强化疗、放疗和免疫治疗的疗效。
阿帕替尼是一种新式 VEGFR2 酪氨酸激酶抑制剂，在 ESCC 中知道出疗效。在中国进行的一项 II 期西宾中，阿帕替尼的中位无进展生活期为 113 天，客不雅缓解率为 12.5%。
安罗替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGFR 1-3、FGFR 1-4、血小板养殖助长因子受体（PDGFR）α 和 β、RET 和 c-KIT。一项 II 期双盲、当场对照西宾在既往接受过治疗的晚期或搬动性 ESCC 患者中比较了安罗替尼与安危剂，扫尾知道主要绝顶 PFS 权贵改善。安罗替尼组的中位PFS为3.02个月（95% CI，2.63-3.65），安危剂组为1.41个月（95% CI，1.38-1.41）（HR 0.46，95% CI，0.32-0.66，p ≤ 0.001）。
当今正在进行安罗替尼聚合化疗的临床西宾。包括一项安罗替尼聚合紫杉醇缓和铂行动复发/晚期 ESCC一线治疗的多中心、单臂 II 期商讨（NCT04063683），以及一项安罗替尼聚合伊立替康的 II 期西宾（NCT03387904）。
抗体-药物偶联物
抗体-药物偶联物（ADC）是一类靶向治疗，专揽与细胞毒性有用载荷/弹头说合的单克隆抗体将其率领至过抒发靶点的癌细胞。在胃肠谈癌症中，由抗 HER2 抗体和 DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan 的养殖物）组成的德曲妥珠单抗（T-DXd）已被批准用于 HER2 阳性胃癌。最近，FDA 加快批准 T-DXd 用于清寒有用治疗选拔的经治 HER2 阳性（IHC3+）弗成切除或搬动性实体瘤患者。该批准基于临床西宾 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 的 ORR 良善解抓续时刻（DOR）数据。这些西宾主要情切 ORR 和 DOR，知道出有但愿的疗效。在 DESTINY-PanTumor02 中，ORR 为 51.4%（95% CI，41.7-61.0），中位 DOR 为 19.4 个月（限制，1.3-27.9）。DESTINY-Lung01 的 ORR 为 52.9%（95% CI，27.8-77.0），中位 DOR 为 6.9 个月（限制，4.0-11.7）。临了，在 DESTINY-CRC02 中，ORR 为 46.9%（95% CI，34.3-59.8），DOR 为 5.5 个月（限制，1.3-9.7）。此外，新出现的凭证标明了 T-DXd 对 ctDNA 检出 ERBB2 扩增的肿瘤患者的疗效。日本的 2 期 HERALD 西宾评估了 T-DXd在基于 ctDNA 的 ERBB2 扩增的晚期实体瘤中的疗效和安全性（UMIN000029315）。在 62 例入组患者中，35 例（56.5%）达到部分缓解；纳入了 12 例食管癌患者（主若是 ESCC），ORR 为 50%。尽管仅在 2%-3% 的 ESCC 患者中发现 ERBB2 扩增，但 HERALD 西宾的有但愿的扫尾提醒了基因检测对 ESCC 的垂危性。基于这些发现，改日商讨应侧重 T-DXd 用于 ctDNA 捎带 ERBB2 扩增的肿瘤患者赢得监管批准。
DS-7300a（I-DXd）是一种含有 DXd 的抗 B7-H3 ADC，在 1 期西宾中也知道出对 ESCC 的圣洁疗效。B7-H3 属于 B7 卵白家眷，在 30%-70% 的 ESCC 中过抒发。B7-H3 调动 T 细胞活性，增强细胞转移和侵袭。在 28 例接受 DS-7300a 治疗的 ESCC 患者中，6 例证实客不雅缓解，证实缓解率为 21%。整合素 β6 在 ESCC 中的抒发高于闲居食管组织，有助于肿瘤微环境中的细胞粘附、转移和增殖以及血管生成。SGN-B6A 是单甲基澳瑞他汀 E 与抗整合素 β 6 单克隆抗体偶联而成的 ADC，I 期西宾知道，在食管癌中的缓解率为 33%（4/12）。靶向 ESCC 中过抒发卵白的 ADC 是一种新式、有但愿的治疗步调，需要不时商讨。
ICI聚合治疗
抗 PD-1 抗体已知道出对晚期 ESCC 和其他恶性肿瘤的圣洁疗效。KEYNOTE-181 西宾是一项 3 期西宾，比较了帕博利珠单抗单药治疗与紫杉烷或伊立替康圭表化疗行动晚期 ESCC 和食管腺癌的二线治疗，扫尾知道，总体东谈主群的 OS 延迟，PD-L1 阳性（聚合阳性分数 ≥10）ESCC 患者获益较多。相似，ATTRACTION-3 是一项 3 期西宾，比较纳武利尤单抗单药治疗与圭表紫杉烷化疗行动晚期ESCC 的二线治疗，扫尾知道，珍藏向治疗东谈主群中，纳武利尤单抗单药治疗的 OS 延迟。PD-L1 行动生物象征物的作用存在各异可能是由于两项西宾之间组织学类型、种族布景、PD-L1 评估和阈值以及统计步调的各异。随后，RATIONALE-302 西宾知道，替雷利珠单抗单药治疗行动晚期 ESCC 的二线治疗优于圭表化疗，无论 PD-L1 抒发（肿瘤区域阳性率）奈何。
最近，来自要津当场 3 期西宾的数据知道，在一线化疗中加入抗 PD-1 抗体可权贵改善 OS。KEYNOTE-590 西宾探索了帕博利珠单抗聚合 CF vs 安危剂聚合 CF 行动 ESCC 和食管腺癌的一线治疗，扫尾知道，PD-L1 CPS ≥10 的患者和扫数当场患者的 OS 均有权贵改善。访佛地，CheckMate-648 和 RATIONALE-306 西宾区别标明，关于 PD-L1 阳性晚期 ESCC 和扫数当场患者，在圭表一线化疗中加入纳武利尤单抗和替雷利珠单抗可延迟 OS。在 CheckMate-648 西宾中，另一种聚合疗法，纳武利尤单抗加伊匹木单抗 [抗细胞毒性 T 淋巴细胞关系卵白 4（CTLA-4）抗体] 行动一线治疗，在 PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS） ≥1 和扫数当场患者中，也知道比较 CF，OS 权贵延迟。值得凝视的是，在 PD-L1 TPS ≥1 东谈主群中，接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的患者的满盈缓解率是 CF 的三倍（18% vs 5%）；关联词，在这些东谈主群中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗未推崇出权贵的 PFS 上风（表 2）。
表2
抗 PD-1 抗体聚合化疗或抗 CLTA4 抗体对 PD-L1 阴性患者的临床益处存在争议。一项包括九项要津西宾的基于患者数据的颓靡皆集分析知道，在 PD-L1 TPS <1% 的患者中，抗 PD-1 抗体聚合化疗行动一线治疗未带来权贵的 OS 改善（HR，0.91；95% CI，0.74-1.12）。 相背，在 CPS < 10 患者中，与单独化疗比较，抗 PD-1 抗体聚合化疗带来中等的 OS 改善（HR，0.77；95% CI，0.62-0.94）。关联词，另一项皆集分析标明，抗 PD-1抗体聚合化疗比较单独化疗行动 PD-L1 低抒发（无论 TPS 或 CPS）的晚期 ESCC 患者的一线治疗，可能改善 OS：TPS <1% 的 HR 为 0.74（95% CI，0.56-0.97；P = 0.0312），CPS <10的 HR 为 0.77（95% CI，0.66-0.89;P = 0.0007）。这种各异可能是由于当场西宾之间的异质性。具体来说，ESCORT-1st、JUPITER-06 和 ORIENT-15 西宾主要触及亚洲东谈主群，而 KEYNOTE-590 和 CheckMate 648 西宾有特别 30% 的非亚洲东谈主群。亚洲和高加索 ESCC 东谈主群之间的遗传和临床各异可能会影响免疫检查点抑制剂的疗效。PD-L1 抒发不是晚期 ESCC 患者免疫治疗的遍及适用或安妥的预测象征物。
CheckMate 648 西宾的探索性生物象征物分析提醒，纳武利尤单抗聚合化疗对 CDKN2A 突变或 CCND1 扩增患者的疗效有限。访佛地，在 NOTCH1 突变患者中可能不雅察到纳武利尤单抗加伊匹木单抗的疗效有限。此外，较高的炎症和较低的 β-catenin 基因抒发特征与纳武利尤单抗聚合化疗和纳武利尤单抗聚合伊匹木单抗的生活获益关系，而较低的基质基因抒发特征与纳武利尤单抗聚合化疗的生活获益关系。此外，JUPITER-06 商讨中 486 例患者的肿瘤样本进行了全外显子组测序，抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗聚合一线化疗延迟了中国晚期 ESCC 患者的 OS，提醒免疫致癌分类不错预测一线化疗加抗 PD-1 抗体的疗效。具有免疫原性特征的患者，包括 CNA 校正的 TMB 高、HLA-I/II 千般性和 B62-non1501 超型，特瑞普利单抗聚合化疗预后圣洁，而 PIK3CA 突变、TET2 突变、22q11.21 扩增或 1q21.3 扩增这些致癌改变与特瑞普利单抗聚合化疗的疗效较低关系。对基因组、表不雅基因组、转录组和卵白质组学数据的概述分析将 ESCC 分为四种不同的亚型：细胞周期通路激活型、NRF2 致癌激活型、免疫抑制型和免疫调动型。免疫调动型富含 CD8 阳性 T 细胞和巨噬细胞，与对免疫疗法较好的反应关系。
其他商讨正在评估更新的抗 PD-1/PD-L1 抗体加化疗聚合战略行动晚期 ESCC 的一线治疗。SKYSCRAPER-08 西宾知道了新式免疫疗法在 ESCC 中有但愿的扫尾。与单独化疗比较，抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗、抗 TIGIT 抗体 tiragolumab 聚合化疗权贵改善了主要绝顶 OS 和 PFS（中位 PFS 6.2 个月，HR 0.56，95% CI 0.45-0.70，中位 OS 15.7 个月，HR 0.70，95% CI 0.55-0.88）。关联词，tiragolumab 的作用仍不了了。1/2 期 MORPHEUS-EC 西宾知道，在阿替利珠单抗聚合化疗的基础上加入 tiragolumab 的 ORR 更高（67.7% vs. 53.8%）。尽管如斯，阿替利珠单抗组和 tiragolumab 组的 OS 莫得权贵各异（中位 OS 16.0 个月vs 13.1 个月，HR 0.80，95% CI，0.49-1.30）。
正在成就 ICI 聚合各式疗法（包括靶向疗法）。LEAP-014 西宾正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗行动晚期 ESCC 的一线治疗（NCT04949256）。仑伐替尼可能通过减少肿瘤关系巨噬细胞来增强免疫活性。初步扫尾知道可接受的安全性和有但愿的疗效。I 期商讨知道，futibatinib 聚合帕博利珠单抗对晚期 ESCC 有用（NCT05945823）。FGFR 抑制剂可能通过减少免疫抑制细胞来增强免疫活性。在 39% 的 ICI 初治患者和 6% 的 ICI 经治患者中不雅察到部分缓解。EGFR 抑制剂与 ICI 聚合疗法正在探索中。评估阿法替尼聚合 ezabenlimab 的 II 期西宾敷陈，36.8% 的 ICI 初治患者达到部分缓解。另一项西宾正在探索阿法替尼聚合特瑞普利单抗用于 EGFR 过抒发或扩增的经治 ESCC（NCT04880811）。此外，如前所述，CDK4/6 抑制剂与 ICI 聚合疗法也正在商讨中。
ICIs 聚合放疗也可能有用。关于弗成切除的局部晚期 ESCC，三项临床西宾正在评估这种步调。KUNLUN 西宾正在比较抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗vs安危剂聚协议期性根治性放化疗（CRT）。访佛地，KEYNOTE-975 西宾正比较抗 PD-1 抗体帕博利珠单抗vs安危剂聚合根治性 CRT。这些商讨旨在评估 ICI 与圭表放疗聚合在该患者群体中的疗效。SKYSCRAPER-07 西宾是一项当场、双盲、安危剂对照的 III 期商讨，正在评估阿替利珠单抗+ tiragolumab、单独阿替利珠单抗或安危剂在根治性 CRT 后无疾病进展的弗成切除 ESCC 患者中的疗效和安全性。这些正在进行的西宾有助于咱们了解在 ESCC 的治疗中，最好的放化疗和 ICI 聚合疗法。
总 结
尽管对 ESCC 的分子图谱有了更多了解，但基于特定突变的靶向疗法仍然不解确。本综述强调了刻下 EGFR 靶向治疗的局限性以及正在探索有出息的靶点（如FGFR、MTAP、KEAP1-NRF2 通路）。抗体-药物偶联物也有望成为改日的治疗战略。免疫疗法的出现，尤其是抗 PD-1 抗体，改善了 ESCC 的预后；关联词，用于预测 ICI 疗效的安妥生物象征物仍然是一个要津的未无礼需求。正在进行的临床西宾（包括 LEAP-014 西宾）正在探索 ICIs +其他药物的新式聚合疗法能否增强疗效。
瞻望改日，主要挑战包括成就更有用的靶向疗法、识别新的治疗靶点以及细目免疫疗法的安妥预测性生物象征物。基因组测序时间的越过加深了咱们对 ESCC 基因组和肿瘤微环境的了解。通过应付这些挑战，不错预期在不久的将来治疗战略和患者预后将得到权贵改善。
参考文件：
Amane Jubashi, Daisuke Kotani, Takashi Kojima, Naoko Takebe开云体育, Kohei Shitara, Current landscape of targeted therapy in esophageal squamous cell carcinoma, Current Problems in Cancer, Volume 53, 2024, 101152, ISSN 0147-0272, https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2024.101152.
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